Chai-2 от Chai Discovery: AI-дизайн антител с 16% успешных результатов в де-ново разработке

Прорыв в дизайне антител с Chai-2

Команда Chai Discovery представила Chai-2 — современную мультимодальную AI-модель для нулевого выстрела (zero-shot) в де-ново дизайне антител. Эта платформа достигает впечатляющего 16% процента успешных результатов по 52 новым целям, используя не более 20 кандидатов на каждую. Это превышает эффективность предыдущих методов более чем в 100 раз и позволяет получать проверенные связывающие молекулы менее чем за две недели, без необходимости масштабного скрининга.

Как работает Chai-2

Chai-2 сочетает в себе генеративный модуль атомного уровня и продвинутую модель сворачивания, которая предсказывает структуры комплексов антитело-антиген с вдвое большей точностью, чем предшественник Chai-1. Модель работает без настройки под конкретную цель и может генерировать последовательности для различных форматов антител, таких как scFv и VHH. Также поддерживаются ограничения на уровне эпитопа и кросс-реактивность между видами, например, человек и макака.

Впечатляющие экспериментальные результаты

Испытанная на 52 целях без известных связывающих молекул в Protein Data Bank, Chai-2 показала:

• Средний процент успеха 15,5% по всем форматам
• 20% для VHH
• 13,7% для scFv
• Получены связывающие для 26 целей, включая труднодоступные, такие как TNFα

Многие связывающие обладали высокой аффинностью с константами диссоциации в пикомолярном и низконаномолярном диапазоне, что указывает на сильные и специфичные взаимодействия.

Уникальные особенности и разнообразие дизайнов

Chai-2 генерирует антитела, структурно и последовательно отличающиеся от известных. Ни один дизайн не имел RMSD менее 2Å относительно известных структур, а все CDR имели более 10 изменений по сравнению с ближайшими антигенами. Связывающие образовывали несколько структурных кластеров на каждую цель, что свидетельствует о конформационном разнообразии. Связь с нежелательными мишенями была низкой, а полиреактивность сопоставима с клиническими антителами типа Трастузумаба.

Гибкость и настройка дизайна

Платформа позволяет нацеливаться на несколько эпитопов одной молекулы, создавать разные форматы антител и проектировать кросс-видовую реактивность в одном запросе. В одном из кейсов Chai-2 спроектировала антитело с наномолярной аффинностью к человеческой и макаковой версиям белка, что важно для доклинических исследований и терапии.

Влияние на разработку лекарств

Chai-2 значительно сокращает время открытия биологических препаратов с месяцев до нескольких недель, предоставляя проверенные экспериментально кандидаты за один цикл. Высокий уровень успеха, новизна и гибкость модели меняют парадигму молекулярного инжиниринга и открывают путь к вычислительному дизайну. В будущем возможны разработки биспецифических антител, ADC и оптимизация биофизических свойств.

Chai-2 устанавливает новый стандарт для генеративных AI-моделей в реальных условиях разработки лекарств, демонстрируя потенциал революционизировать терапевтическую разработку за пределами антител на минипротеины, ферменты и малые молекулы.